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Jun 08, 2024

소핵의 염색체 통과로 인한 후성 유전적 조절 장애

Nature 619권, 페이지 176–183(2023)이 기사 인용 31,000회 액세스 2회 인용 258 Altmetric Metrics 세부 정보 이 기사는 업데이트되었습니다 염색체 불안정성(CIN) 및 후생적 변화

Nature 619권, 176~183페이지(2023)이 기사 인용

31,000회 액세스

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염색체 불안정성(CIN)과 후생적 변화는 진행성 및 전이성 암의 특징이지만1,2,3,4 기계적으로 연관되어 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 여기에서 우리는 유사분열 염색체의 잘못된 분리, 소핵에서의 격리5,6 및 그에 따른 소핵 외피의 파열7이 정상적인 히스톤 번역 후 변형(PTM)을 심각하게 방해한다는 것을 보여줍니다. 이 현상은 인간과 생쥐뿐만 아니라 암과 비-암에서 보존되는 현상입니다. 변형된 세포. 히스톤 PTM의 일부 변화는 소핵 외피의 파열로 인해 발생하는 반면, 다른 일부는 소핵이 형성되기 전의 유사분열 이상으로 인해 유전됩니다. 직교 접근법을 사용하여 우리는 히스톤 PTM의 관찰된 재분배에 따라 소핵이 프로모터와 원위 또는 유전자 간 영역 사이의 강한 위치 편향과 함께 염색질 접근성에 광범위한 차이를 나타냄을 입증합니다. CIN을 유도하면 광범위한 후생유전적 조절 장애가 발생하고, 소핵을 통과하는 염색체는 기본 핵에 재통합된 후에도 오랫동안 접근성에 있어 유전적 이상을 경험합니다. 따라서 CIN은 게놈 복제 수를 변경할 뿐만 아니라 암의 후성적 재프로그래밍과 이질성을 촉진합니다.

CIN은 부분적으로 자연 선택의 기질 역할을 하는 게놈 카피 수 이질성의 생성을 통해 종양 진행을 유도합니다2,4,8,9,10. CIN은 전이11, 치료 저항12 및 면역 회피13,14와 관련이 있으며 유사분열 중 염색체의 잘못된 분리로 인해 발생합니다. CIN이 있는 암세포의 특징은 후기에 지연 염색체가 존재한다는 것입니다15. 잘못 분리된 염색체는 파열되기 쉬운 외피가 있는 소핵으로 끝나는 경우가 많아 세포질에 게놈 콘텐츠가 노출됩니다6,11,16,17. 이러한 파열로 인한 광범위한 DNA 손상은 염색체 이상(chromothripsis)으로 알려진 복잡한 염색체 재배열을 포함한 게놈 이상을 촉진할 수 있습니다. 소핵에 캡슐화되어 있는 염색체는 유사분열 후 일차 핵에 전체적으로 또는 부분적으로 재통합되는 경우가 많으므로 소핵에 있는 동안 획득한 유전적 이상을 딸세포로 전파할 수 있습니다18,19. 염색체 오분리의 게놈적 파급효과와는 대조적으로, 소핵의 염색체 이동이 후생유전적 지형의 완전성에 미치는 영향에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

소핵에서 염색체 격리의 후생적 결과를 결정하기 위해 우리는 면역형광현미경을 사용하여 인간 비형질전환 유방 상피 세포(MCF10A), 텔로머라제 불멸화 망막 색소 상피 세포(RPE-1), 높은 등급 장액성 난소암(HGSOC) 세포(OVCAR-3) 및 인간 및 마우스 삼중 음성 유방암 세포(각각 MDA-MB-231 및 4T1). 우리는 일차 핵과 소핵을 비교할 때 히스톤 PTM 분포에 상당한 차이가 있음을 관찰했습니다. 소핵은 히스톤 H3 꼬리를 따라 있는 여러 잔기(H3K9ac, H3K27ac 및 종양 세포에서만 손실되는 H3K14ac)에서 전사 활성화 표시인 라이신 아세틸화가 감소했습니다. 더욱이, 히스톤의 두 표준 유비퀴틴화 부위인 히스톤 H2A의 억압적 단일 유비퀴틴화(H2AK119ub)와 히스톤 H2B의 유전자-신체 특이적 단일 유비퀴틴화(H2BK120ub)는 H2BK120ub가 거의 완전히 손실되면서 상당한 감소를 보였습니다. 그림 1a, b 및 확장 데이터 그림 1a, b). 소핵의 히스톤 PTM 패턴의 변화는 소핵 형성의 기본 속도에 관계없이 종 전체뿐만 아니라 변형되지 않은 암 유래 세포에서 현저하게 보존되었습니다 (그림 1b 및 확장 데이터 그림 1b, c). 히스톤 H3의 일부 중요한 라이신 메틸화 사건은 소핵에 보존되었지만 H3K9me3, H3K27me3 및 H3K36me3과 같은 다른 사건은 강화되었습니다 (확장 데이터 그림 1d). 범-히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제 vorinostat로 처리하면 소핵에서 H3K9ac, H3K14ac 및 H3K27ac 신호가 거의 완전히 복원되는 반면, EZH2 억제제 GSK126으로 처리하면 H3K27me3 염색 강도가 감소합니다(그림 1c 및 확장 데이터). 그림 2a-e). 히스톤 PTM의 이러한 변화는 히스톤 변형 효소의 균형이 변경되었음을 나타내며, 그 중 다수는 소핵에 없는 것으로 밝혀졌습니다(확장 데이터 그림 2f-h). 또한, 우리는 1차 핵과 비교하여 소핵에서 RNA 폴리머라제 II 서브유닛 B1(RPB1)의 인산화가 감소하는 것을 관찰했는데, 이는 감소된 전사 활성을 시사합니다(확장 데이터 그림 2i,j).